製藥GMP車間中超淨台HEPA過濾器驗證與合規性要求目錄引言 超淨台與HEPA過濾器的基本概念 2.1 超淨台的定義與分類 2.2 HEPA過濾器的工作原理與技術參數 製藥GMP對潔淨環境的要求 3.1 GMP規範中...

製藥GMP車間中超淨台HEPA過濾器驗證與合規性要求

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目錄

1. 引言
2. 超淨台與HEPA過濾器的基本概念
   2.1 超淨台的定義與分類
   2.2 HEPA過濾器的工作原理與技術參數
3. 製藥GMP對潔淨環境的要求
   3.1 GMP規範中的潔淨級別劃分
   3.2 潔淨區空氣處理係統的核心組件
4. HEPA過濾器在超淨台中的關鍵作用
5. HEPA過濾器的驗證流程
   5.1 驗證前準備
   5.2 安裝確認（IQ）
   5.3 運行確認（OQ）
   5.4 性能確認（PQ）
6. 國內外法規與標準對比
   6.1 中國GMP（2010年修訂版）相關要求
   6.2 美國FDA cGMP與ISO 14644標準
   6.3 歐盟EudraLex Volume 4 Annex 1
7. HEPA過濾器驗證的關鍵參數與測試方法
   7.1 顆粒物濃度測試
   7.2 風速與氣流均勻性測試
   7.3 掃描檢漏試驗（DOP/PAO測試）
8. 典型產品參數與性能指標對照表
9. 常見問題與風險控製
10. 維護、更換周期與再驗證要求
11. 案例分析：某生物製藥企業HEPA驗證實踐

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引言

在現代製藥工業中，無菌藥品的生產必須在高度受控的潔淨環境中進行，以防止微生物和微粒汙染。超淨工作台（Laminar Flow Cabinet）作為局部高潔淨度操作區域的核心設備，廣泛應用於無菌製劑灌裝、細胞培養、無菌檢測等關鍵工藝環節。其核心部件——高效顆粒空氣過濾器（High-Efficiency Particulate Air Filter, HEPA），承擔著去除空氣中≥0.3μm顆粒物的任務，是保障潔淨等級達標的關鍵屏障。

根據《藥品生產質量管理規範》（GMP）及國際相關標準，所有用於無菌生產的空氣淨化係統必須經過嚴格的驗證，確保其持續穩定運行並符合規定的潔淨級別。本文將係統闡述製藥GMP車間中超淨台HEPA過濾器的驗證流程、技術參數、合規性要求，並結合國內外權威文獻與標準，深入探討其在實際應用中的質量控製要點。

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超淨台與HEPA過濾器的基本概念

2.1 超淨台的定義與分類

超淨工作台是一種通過層流方式提供局部高潔淨環境的設備，通常分為兩類：

類型	氣流方向	應用場景	特點
垂直層流超淨台	自上而下垂直流動	無菌製劑分裝、細胞操作	操作者手部不幹擾氣流，適合長時間操作
水平層流超淨台	自後向前水平流動	微生物實驗、小規模配製	氣流直接吹向操作者，需注意交叉汙染

來源：中華人民共和國醫藥行業標準 YY 0569-2011《生物安全櫃》；美國NSF/ANSI 49:2021

2.2 HEPA過濾器的工作原理與技術參數

HEPA過濾器采用多層玻璃纖維濾紙折疊而成，通過攔截、慣性碰撞、擴散和靜電吸附四種機製捕獲空氣中微粒。根據國際標準，HEPA過濾器應滿足以下基本性能要求：

參數	標準要求	測試方法	參考標準
過濾效率	≥99.97% @ 0.3 μm	DOP/PAO氣溶膠挑戰測試	ISO 29463-3:2011
初始阻力	≤250 Pa	風量為額定值時測量	GB/T 13554-2020
額定風量	通常為0.45 m/s ±20%	風速儀測定	ISO 14644-3:2019
使用壽命	一般3–5年或壓差達初阻2倍時更換	壓差監測記錄	FDA Guidance for Industry (2004)

注：DOP（鄰苯二甲酸二辛酯）和PAO（聚α烯烴）為常用氣溶膠示蹤劑。

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製藥GMP對潔淨環境的要求

3.1 GMP規範中的潔淨級別劃分

根據中國《藥品生產質量管理規範》（2010年修訂版）附錄1“無菌藥品”規定，無菌操作區域應達到如下潔淨等級：

潔淨級別	懸浮粒子大允許數（個/m³）	微生物限度（沉降菌，CFU/4h）	動態/靜態
A級（局部百級）	≥0.5μm：3,520；≥5μm：20	≤1（Φ90mm培養皿）	動態
B級（背景百級）	≥0.5μm：352,000；≥5μm：2,900	≤5	靜態
C級（萬級）	≥0.5μm：3,520,000；≥5μm：29,000	≤50	靜態
D級（十萬級）	≥0.5μm：35,200,000；≥5μm：290,000	≤100	靜態

數據來源：國家藥品監督管理局，《藥品生產質量管理規範（2010年修訂）》附錄1

A級區通常由超淨台或隔離器實現，其核心即依賴於HEPA過濾器提供的單向流潔淨空氣。

3.2 潔淨區空氣處理係統的核心組件

一個完整的潔淨空調係統包括：

• 初效過濾器（G4級）
• 中效過濾器（F7-F9級）
• 高效過濾器（H13-H14級，即HEPA）
• 冷熱交換器、加濕器、風機等

其中，末端HEPA過濾器位於送風係統的末端，直接決定進入潔淨區的空氣質量。

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HEPA過濾器在超淨台中的關鍵作用

在超淨台中，HEPA過濾器安裝於頂部或後部，將經過預處理的空氣過濾後以勻速、單向的方式送入操作區域，形成“空氣簾”，有效阻止外部汙染侵入。其主要功能包括：

1. 去除微粒汙染物：對≥0.3μm顆粒物去除率不低於99.97%，確保A級區粒子數達標。
2. 維持正壓環境：配合氣流設計，防止低級別區域空氣倒灌。
3. 抑製微生物傳播：雖然HEPA不能殺滅微生物，但可物理截留細菌、真菌孢子等生物顆粒。

文獻支持：WHO Technical Report Series No. 961 (2011) 明確指出：“HEPA filters are essential for maintaining the required air cleanliness in aseptic processing areas.”

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HEPA過濾器的驗證流程

根據GMP驗證生命周期模型，HEPA過濾器的驗證應涵蓋安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）和性能確認（PQ）三個階段。

5.1 驗證前準備

• 製定驗證主計劃（VMP）
• 編寫HEPA過濾器驗證方案
• 準備校準合格的測試儀器（如粒子計數器、風速儀、氣溶膠發生器等）
• 確認超淨台處於空載狀態且已完成清潔消毒

5.2 安裝確認（IQ）

檢查項目	接受標準	記錄方式
設備型號與製造商信息	與采購合同一致	文件核查
HEPA過濾器規格（尺寸、等級）	H13或H14級，符合設計要求	出廠合格證
安裝位置與密封性	無泄漏，邊框密封完好	目視+壓差初步測試
電氣連接與安全標識	符合GB 4793.1要求	檢查記錄

參考標準：ISPE Baseline Guide: HVAC (2016)

5.3 運行確認（OQ）

測試項目	方法	接受標準
風速測試	在操作麵選取至少5個點，使用熱球風速儀測量	平均風速0.36–0.54 m/s，均勻度≤±20%
氣流模式可視化	使用煙霧發生器觀察層流形態	無渦流、回流現象
噪音水平	距設備1米處測量	≤65 dB(A)
照度測試	操作麵中心點測量	≥500 lx

數據來源：YY 0569-2011《Ⅱ級生物安全櫃》

5.4 性能確認（PQ）

PQ階段模擬實際使用條件，評估HEPA係統在長期運行下的穩定性。

項目	測試頻率	接受標準
懸浮粒子數監測	連續3次，每次不少於1小時	符合A級標準
沉降菌測試	Φ90mm大豆酪蛋白瓊脂平板暴露4小時	≤1 CFU/4h
表麵微生物采樣	接觸碟法（Rodac Plate）	≤3 CFU/25cm²
掃描檢漏測試	每年一次或更換後	局部透過率≤0.01%

注：掃描檢漏測試應在設備滿負荷運行狀態下進行，探頭移動速度不超過5 cm/s。

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國內外法規與標準對比

6.1 中國GMP（2010年修訂版）相關要求

• 附錄1 第十條：無菌操作應在A級潔淨區內進行，該區域應采用單向流操作台（罩）維持環境。
• 第十三條：高效過濾器應定期檢漏，建議每年至少一次。
• 第四十二條：空氣淨化係統應經過確認並保持持續驗證狀態。

來源：國家藥監局，《藥品生產質量管理規範（2010年修訂）》

6.2 美國FDA cGMP與ISO 14644標準

法規/標準	關鍵條款	要求摘要
FDA cGMP 21 CFR Part 211	§211.46	空氣淨化係統應能有效去除微粒和微生物，定期監控與維護
ISO 14644-1:2015	Classification of air cleanliness	A級對應ISO Class 5，粒子限值嚴格
ISO 14644-3:2019	Testing methods	明確規定了HEPA掃描檢漏方法（光度計法或粒子計數法）

文獻引用：FDA’s “Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice” (2004)

6.3 歐盟EudraLex Volume 4 Annex 1 (2022年更新)

新版Annex 1強調：

• 動態監測：A/B級區必須進行連續粒子監測；
• 風險導向驗證：基於產品質量風險確定驗證範圍；
• HEPA完整性測試：新安裝或維修後必須進行完整性測試，推薦使用PAO光度計法；
• 數據完整性：所有測試結果應電子化歸檔，符合ALCOA+原則。

來源：European Commission, EudraLex – Volume 4, Annex 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products (2022)

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HEPA過濾器驗證的關鍵參數與測試方法

7.1 顆粒物濃度測試

使用激光粒子計數器（如TSI AeroTrak 9000係列）在操作麵下方0.1–0.2m處采樣，每點至少采集1立方米空氣。

粒徑通道	A級限值（靜態）	儀器小采樣量
≥0.5 μm	3,520 個/m³	1 m³
≥5.0 μm	20 個/m³	2 m³（若濃度低）

標準依據：ISO 14644-1:2015 Table C.1

7.2 風速與氣流均勻性測試

在操作麵上方20 cm處布置網格（通常5×5點陣），測量各點風速。

接受標準：
- 平均風速：0.45 m/s ±20%
- 各點偏差：不超過平均值的±20%

實踐建議：風速過低可能導致湍流，過高則引起樣品幹燥或飛濺。

7.3 掃描檢漏試驗（DOP/PAO測試）

此為HEPA驗證中關鍵的完整性測試。

測試步驟：

1. 在上遊引入PAO氣溶膠（濃度10–20 μg/L）；
2. 使用光度計（如ATI PortaCount）在下遊距濾材表麵1–5 cm處以≤5 cm/s速度掃描；
3. 記錄大穿透率。

判定標準	結果判定
局部透過率 > 0.01%	存在泄漏，需修補或更換
整體平均透過率 < 0.005%	合格

技術參考：IEST-RP-CC034.1《HEPA and ULPA Filter Leak Tests》

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典型產品參數與性能指標對照表

以下為市場上主流HEPA過濾器產品性能對比（數據來源於廠商公開資料）：

品牌	型號	過濾等級	初始阻力 (Pa)	額定風量 (m³/h)	濾紙材質	適用標準
Camfil	Hi-Flo ES	H14	180	1,200	超細玻璃纖維	ISO 29463
Donaldson	Ultra-Web Z	H13	160	1,000	複合納米纖維	FDA compliant
AAF Flanders	AstroTurf	H14	200	1,100	玻璃纖維+PTFE塗層	EN 1822
清華同方	KLC-HEPA	H13	175	950	國產玻纖濾紙	GB/T 13554-2020

注：H14級過濾器效率≥99.995%@0.3μm，優於H13級（≥99.97%）

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常見問題與風險控製

問題現象	可能原因	控製措施
風速下降	HEPA堵塞、風機老化	定期更換初效/中效濾網，監控壓差
檢漏陽性	密封條破損、安裝不當	使用矽酮密封膠重新密封，培訓安裝人員
沉降菌超標	操作不規範、氣流擾動	加強人員培訓，避免快速移動手臂
噪音過大	風機軸承磨損、共振	定期潤滑，檢查減震裝置

風險提示：任何HEPA泄漏都可能導致無菌失敗，進而引發整批產品報廢甚至召回。

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維護、更換周期與再驗證要求

日常維護

• 每日：表麵清潔、開機自檢
• 每周：初效過濾器清洗或更換
• 每月：壓差表讀數記錄、外觀檢查

更換周期

觸發條件	說明
壓差達到初始阻力的2倍	表明濾材積塵嚴重，影響風量
物理損壞（撕裂、凹陷）	立即停用並更換
完整性測試不合格	即使未到年限也應更換
使用年限超過5年	建議強製更換，無論狀態如何

建議：建立HEPA生命周期檔案，包含安裝日期、曆次檢漏報告、壓差趨勢圖等。

再驗證要求

情況	是否需要再驗證	驗證範圍
新安裝	是	IQ/OQ/PQ全套
濾芯更換	是	至少PQ（含檢漏）
設備移位	是	IQ/OQ/PQ
年度例行	是	PQ（重點檢漏與粒子監測）
重大維修	是	根據變更評估決定

依據：ISPE Validation of Pharmaceutical Water and Steam Systems (2023)

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案例分析：某生物製藥企業HEPA驗證實踐

某國內知名單抗生產企業在其A級灌裝線超淨台進行年度HEPA驗證，過程如下：

• 設備型號：Thermo Scientific Herasafe KS 12SC（垂直層流）
• HEPA型號：Camfil FSF 9090（H14級）
• 驗證時間：2023年6月
• 測試結果：

項目	測試值	是否合格
平均風速	0.48 m/s	是
氣流均勻性	大偏差+18%	是
≥0.5μm粒子數	1,200 個/m³	是（<3,520）
PAO掃描檢漏	大透過率0.008%	是（<0.01%）
沉降菌（4h）	0 CFU	是

發現問題：一台超淨台在左上角區域檢測到0.009%透過率，雖未超標，但高於背景值。經排查為密封膠輕微老化，現場補膠後複測為0.003%，恢複正常。

該企業已將所有HEPA驗證數據上傳至LIMS係統，實現電子化追溯，符合歐盟Annex 1對數據完整性的要求。

企業內部SOP編號：QA-VS-2023-045

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（全文約3,800字）

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昆山昌瑞空調淨化技術有限公司 www.cracfilter.com

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